Буллезный эпидермолиз у животных

Буллезный эпидермолиз обусловлен мутациями в генах, кодирующих структурные белки цитоскелета кератиноцитов базального слоя или зоны базальной мембраны. В зависимости от ультраструктурного уровня расщепления тканей БЭ подразделяют на три обширные категории: простой буллезный эпидермолиз (epidermolysis bullosa simplex), соединительный буллезный эпидермолиз и дистрофический буллезный эпидермолиз. Типы БЭ у людей подразделяют на несколько подтипов на основании ультраструктурных изменений и типа наследования; у животных подтипы точно не установлены. По оценкам, у людей частота БЭ составляет один случай на 17 тыс. детей, родившихся живыми; частота БЭ у разных видов животных неизвестна.

У всех видов животных, кроме буйволов с простым БЭ, образуются множественные язвы на деснах, твердом и мягком нёбе, слизистой оболочке губ, щек и спинке языка. Дистрофия или отсутствие ногтей — частое явление у людей с БЭ, соответствует деформации и отслоению копыт у копытных животных и дистрофии или атрофии когтей у собак и кошек.

Этот обзор охватывает вопросы молекулярной биологии, диагностики, классификации, клинических признаков и патологии БЭ у животных.

Введение
Буллезный эпидермолиз (БЭ) — наследственное буллезное заболевание животных и человека, характеризующееся крайней хрупкостью кожи и слизистых оболочек. Основной особенностью БЭ у людей и животных является формирование пузырей и эрозий в результате незначительной механической травмы, особенно в зонах, подверженных трению, например в ротовой полости и на конечностях [1,2]. Хрупкость кожи и слизистых оболочек обусловлена аномалиями цитоскелета керкатиноцитов базального слоя или зоны базальной мембраны (ЗБМ) [3, 4]. Буллезный эпидермолиз обусловлен мутациями в генах, кодирующих структурные белки цитоскелета кератиноцитов базального слоя и ЗБМ [3-5]. Благодаря достижениям в области молекулярно-генетического анализа были определены мутации в генах, кодирующих структурные белки цитоскелета кератиноцитов и ЗБМ, в частности РКР1 (плакофи-лин-1), DSP (десмоплакин), KRT5 (кератин-5), KRT14 (кератин-14), PLEC1 (плектин), ITGA6, ITGB4 (абаД-инте-грин), LVWIA3, LAMB3, LAMC2 (ламинин-332), COL17A1 (коллаген XVII типа) и COL7A1 (коллаген VII типа) [6].

Рис. 1. Схематическое изображение молекулярной организации цитоскелета кератиноцитов базального слоя и зоны базальной мембраны. Сокращения: Е — эпидермис; Н — полудесмосома; LD — Lamina densa (плотная пластинка); LL — Lamina lucida (светлая пластинка); SD — Sublamina densa (зона под плотной пластинкой). Белки десмосомы и межклеточных соединений обозначены следующим образом: С — кадгерины; Dp — десмоплакин; Рд — плакоглобин; Рр — плакофилин.

Цитоскелет состоит из цитоплазматической сети промежуточных волокон, построенных преимущественно из кератина-5 и кератина-14. Соединяясь с десмосомами и гемидесмосомами, эти волокна играют роль в организации формы клеток и подержании структурной целостности эпидермиса. Десмосомы — специализированные комплексы, формирующие плотные межклеточные соединения между соседними клетками эпителия. Основными белками этих межклеточных соединений являются плакоглобин, плакофиллин и десмоплакин, а также кадгерины десмоколлин и десмоглеин (рис. 1) [4]. ЗБМ располагается на границе дермы и эпидермиса. Ее функция заключается в обеспечении адгезии между этими структурно различными тканями посредством смешанной сети молекул адгезии со сложными взаимоотношениями друг с другом. ЗБМ делится на три области (гемидесмосомы, светлая пластинка и плотная пластинка), соединенные с дермой якорными фибриллами. Гемидесмосомы состоят из внутренней и внешней пластинок. Внутренняя пластинка состоит из цитоплазматических гемидесмосомных белков HDI/плектина и ВР230 и соединена с промежуточными волокнами в цитоплазме кератиноцитов базального слоя. Внешняя пластинка состоит из белков а6а4-интегрина и ВР180. Светлая пластинка образована плазматической мембраной, плотным диском под базальным слоем и якорными филаментами, состоящими из ВР180 (также известен как коллаген XVII) и ламинина-332 (ранее — ламинин-5). Плотная пластинка состоит главным образом из коллагена IV типа. Под ПЛОТНОЙ пластинкой расположены якорные фибриллы, перекрестно связанные структуры, состоящие из коллагена VII типа, которые продолжаются в сосочковый слой дермы (рис. 1) [7, 8].

Буллезный эпидермолиз у людей был впервые описан Koebner в 1886 г. [6] и с тех пор активно изучался; благодаря недавним достижениям были идентифицированы мутации в разных генах, ответственные за клиническую неоднородность БЭ [2, 5, 6]. В ветеринарии термин «буллезный эпидермолиз» был впервые использован в 1974 г. [9], хотя он был также предложен для обозначения других сходных заболеваний у животных, в том числе ящура [10], наследственных механо-буллезных заболеваний лошадей [11, 12] и крупного рогатого скота [13] и несовершенного эпителиогенеза у лошадей [14]. По оценкам, среди населения Земли частота этой болезни составляет один случай на 17 тыс. детей, рожденных живыми [15]. Частота БЭ у животных разных видов неизвестна. В нашей диагностической лаборатории, находящейся в полупустынном регионе Бразилии, был выявлен один случай БЭ при исследовании 861 образца от коз за период с 1983 по 2012 г. За тот же период было обнаружено два случая БЭ у гирских телят с разных ферм при исследовании 1144 образцов от крупного рогатого скота. Для изучения патогенеза БЭ у людей использовались генетически модифицированные мыши. Число молекулярных исследований на домашних животных невелико, тем не менее обнаружено несколько мутаций (табл. 1) [1, 16-28].

Таблица 1. Краткие сведения о буллезном эпидермолизе у животных
Тип БЭ и вид животных	Тип наследования	Ультраструктурный уровень расщепления	Нарушенный ген (белок)	Известные типы мутаций	Источники
Простой БЭ
КРС	Аутосомно-доминантный	Базальный слой	KRT5 (кератин-5)	Миссенс-мутация, G^A в 4164	23
КРС	Аутосомно-доминантный	Базальный слой	Не установлено	Не установлено	40, 44, 45
КРС	Аутосомно-рецессивный	Базальный слой	Не установлено	Не установлено	43
Буйволы	Аутосомно-рецессивный	Надбазальный слой	Не установлено	Не установлено	39
Собаки	Аутосомно-рецессивный	Надбазальный слой	РКР1 (плакофилин-1)	Участок сплайсинга, IVS1 + G->C	28
Соединительный БЭ типа Херлитца
КРС	Не установлено	Светлая пластинка	Не установлено	Не установлено	60
Лошади	Аутосомно-рецессивный	Светлая пластинка	LAMA3 (ламинин-332)	Делеция п.о. 6589 экзоны 24-27	24
Лошади	Аутосомно-рецессивный	Светлая пластинка	LAMC2 (ламинин-332)	Нонсенс-мутация, вставка С после 1368	18, 19,21
Лошади	Аутосомно-рецессивный	Светлая пластинка	Не установлено	Не установлено	11,12,14,69,70
Овцы	Аутосомно-рецессивный	Светлая пластинка	LAMC2 (ламинин-332)	Сдвиг рамки, делеция СА после 2746	26
Овцы	Аутосомно-рецессивный	Светлая пластинка	Не установлено	Не установлено	66
Собаки	Аутосомно-рецессивный	Светлая пластинка	LAMA3 (ламинин-332)	Нонсенс-мутация, вставка 227 п.о. у 4818	22
Собаки	Не установлено	Светлая пластинка	Не установлено	Не установлено	62
Крысы	Аутосомно-рецессивный	Светлая пластинка	Не установлено	Не установлено	64
Мыши	Аутосомно-рецессивный	Светлая пластинка	Не установлено	Не установлено	65
Соединительный БЭ, не относящийся к типу Херлитца
Собаки	Аутосомно-рецессивный	Светлая пластинка	Не установлено	Не установлено	61,74-79
Кошки	Не установлено	Светлая пластинка	Не установлено	Не установлено	63
Дистрофический БЭ
КРС	Аутосомно-рецессивный	Зона под плотной пластинкой	COL7A1 (коллаген VII типа)	Нонсенс-мутация, С->Ту 4756	27
КРС	Аутосомно-рецессивный	Зона под плотной пластинкой	Не установлено	Не установлено	13,92
Овцы	Аутосомно-рецессивный	Зона под плотной пластинкой	Не установлено	Не установлено	84,85
Козы	Аутосомно-рецессивный	Зона под плотной пластинкой	Не установлено	Не установлено	80
Собаки	Аутосомно-рецессивный	Зона под плотной пластинкой	COL7A1 (коллаген VII типа)	Антисмысловая, G->Ay5716	20,25
Собаки	Аутосомно-рецессивный	Зона под плотной пластинкой	Не установлено	Не установлено	90,91
Кошки	Аутосомно-рецессивный	Зона под плотной пластинкой	Не установлено	Не установлено	88
Страусы	Не установлено	Зона под плотной пластинкой	Не установлено	Не установлено	93

Учитывая редкость заболевания и растущий объем литературы, мы решили написать этот обзор, охватывающий вопросы молекулярной биологии, диагностики, классификации, клинических признаков и патологии БЭ; мы надеемся, что он будет полезен для диагностики и будущих исследований этого заболевания у животных.

Диагноз и классификация
Основанием для подозрения на буллезный эпидермолиз является наличие пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках у новорожденных животных. Обычно они появляются после незначительной травмы, либо их можно выявить по симптому Никольского [29], осторожно потерев окружающую поражение нормально выглядящую кожу пальцем или каким-либо предметом, перемещая его вперед-назад (пограничный симптом Никольского), или нормально выглядящую кожу вдали от пораженных участков (прямой симптом Никольского; рис. 2а). При положительном симптоме Никольского эпидермис легко отделяется от кожи. Важно собрать полный анамнез, чтобы установить, наследственное ли это заболевание, а также провести полный клинический осмотр, включая оценку типа и распределения поражений. При лабораторном исследовании предположительный диагноз ставится на основании типичных гистологических изменений в форме отслоения эпидермиса от дермы (рис. 2b).

Рис. 2. (а) Кожа внутренней поверхности ушной раковины теленка с соединительным буллезным эпидермолизом, видно отслоение эпидермиса, индуцированное трением (симптом Никольского). (b) Микрофотография гистологического препарата кожи теленка с соединительным буллезным эпидермолизом. Эпидермис отслаивается от дермы с образованием расщелины, содержащей эритроциты и нейтрофилы, ниже уровня эпидермиса. Окрашивание гематоксилином и эозином. Длина линии 50 мкм.

Для подтверждения диагноза необходима просвечивающая электронная микроскопия (рис. 3), иммунофлуоресцентное картирование и анализ мутаций. Электронная микроскопия и иммунофлуоресцентное картирование позволяют установить уровень, на котором происходит расщепление, в частности внутриэпидермальное, на уровне светлой пластинки или зоны под плотной пластинкой. Электронная микроскопия позволяет визуализировать и полуколичественно оценить специфические структуры (нити кератина, десмосомы, гемидесмосомы, плотные диски под базальным слоем, якорные филаменты и якорные фибриллы), число и/или внешний вид которых может изменяться при определенных подтипах БЭ [30, 31].

Рис. З. Микрофотографии, полученные с помощью просвечивающей электронной микроскопии, (а) Кожа буйвола с простым буллезным эпидермолизом. Дно пузыря над базальным слоем (показан звездочкой) соединено с дермой (D). Обратите внимание на акантолитические клетки (показаны стрелками) внутри пузыря. Длина линии 2 мкм. (b) Кожа теленка с соединительным буллезным эпидермолизом. Базальные клетки формируют «крышу» пузыря (показано звездочкой) после отделения от дермы на уровне светлой пластинки. Обратите внимание на мелкие гемидесмосомы (в рамке). Длина линии 1 мкм. (с) Большее увеличение рамки, показанной на (b). Обратите внимание на плазматическую мембрану клеток (показана стрелками), а также мелкие и нечетко выраженные гемидесмосомы в рамках. Длина линии 200 нм. (d) Кожа козы с дистрофическим буллезным эпидермолизом. Плотная пластинка (стрелки) образует «крышу» пузыря (показано звездочкой). Базальная пластинка, гемидесмосомы и якорные филаменты хорошо сохранились. Длина линии 500 нм.

Иммунофлуоресцентное картирование в сочетании с использованием специфических моноклональных антител позволяет в значительной мере установить основной тип БЭ, а также структурный белок, изменение которого наиболее вероятно. Традиционно, чтобы определить уровень формирования пузырей, иммунофлуоресцентное картирование основывается на окрашивании криоконсервированных образцов кожи, пораженной БЭ, с помощью антител к антигену буллезного пемфигоида, ламинину-1, коллагену типа IV и кератину-14 [31, 32]. Генетический анализ предков и потомков животного с целью обнаружения мутаций путем секвенирования ДНК — окончательный метод определения типа наследования, а также точных участков и типов мутаций у животного с БЭ. Кроме того, этот метод играет ключевую роль в идентификации носителей БЭ и представляет собой превосходный научный инструмент [5-7, 33]. В будущем применение разработанной в конечном итоге генной терапии БЭ будет зависеть от определения специфических мутаций [20, 25, 34].

Классификация типов БЭ у животных традиционно основывалась на медицинской классификации, которая, в свою очередь, основывается на ультраструктурном уровне расщепления ткани. Таким образом, БЭ можно подразделить на следующие три обширные категории:
1)    простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ), характеризующийся расщеплением межклеточных соединений на уровне базального слоя или выше с цитолизом или без цитолиза кератиноцитов базального слоя;
2)    соединительный буллезный эпидермолиз (СБЭ), характеризующийся разделением на уровне светлой пластинки;
3)    дистрофический буллезный эпидермолиз (ДБЭ), характеризующийся расщеплением на уровне плотной пластинки или ниже.

К группе БЭ можно отнести прочие нарушения у человека, такие как синдром Киндлера, сходные с БЭ по клиническим и биологическим признакам, однако отличающиеся наличием других системных симптомов и обычно проходящие с возрастом [6, 7]. Типы БЭ у человека подразделяют на несколько подтипов в зависимости от ультраструктурных изменений и типа наследования (табл. 2) [6].

Таблица 2. Типы и подтипы буллезного эпидермолиза на основании ультраструктурного уровня расщепления тканей в зоне базальной мембраны, на основе медицинской классификации*
Тип и подтип эпидермолиза	Ультраструктурный уровень расщепления	Прочие изменения ультраструктуры
Простой БЭ
Локальный простой БЭ	Базальный слой	Расщепление может распространиться на уровень выше базального
Простой БЭ типа Доулинга-Меары	Базальный слой	Плотные, четко очерченные скопления кератиновых филаментов (чаще всего наблюдаются в месте биопсии пораженных участков)
Простой БЭ — мышечная дистрофия	Преимущественно базальный слой, выше места прикрепления пластинок гемидесмосом	Ослабленное объединение нитей кератина внутри гемидесмосом
Аутосомно-рецессивный простой ПЭ	Кератиноциты базального слоя	В кератиноцитах базального слоя отсутствуют нити кератина или их число уменьшено
Поверхностный простой ПЭ	Изменения локализуются над базальным слоем, обычно на границе между зернистым и роговым слоями	-
Летальный акантолитический простой БЭ	Надбазальное расщепление и акантолиз	Перинуклеарное скопление нитей кератина
Плакофилин-1 —дефицитный простой БЭ1	Надбазальное расщепление, в середине эпидермиса	Уменьшенное число десмосом над базальным слоем; перинуклеарное скопление нитей кератина
Соединительный БЭ
Соединительный БЭ Херлитцат	Светлая пластинка	Выраженное снижение количества или отсутствие гемидесмосом; отсутствие плотной пластинки под базальным слоем
Соединительный БЭ, не относящийся к типу Херлитца"	Светлая пластинка	Гемидесмосомы могут быть нормальными, либо их число или размеры могу быть снижены
Соединительный БЭ — атрезия привратника	Светлая пластинка	Маленькие бляшки гемидесмосом, часто с уменьшенной плотной пластинкой под базальным слоем
Доминантный дистрофический БЭ (ДДБЭ)
Генерализованный ДДБЭ                                   Под плотной пластинкой		Нормальное или уменьшенное количество якорных фибрилл
ДДБЭ — буллезный дерматоз новорожденных I               Под плотной пластинкой		Электроно-плотные звездчатые тельца в базальном слое, сниженное число якорных фибрилл
Рецессивный дистрофический БЭ (РДБЭ)
Тяжелый генерализованный РДБЭ'	Под плотной пластинкой	Отсутствующие или рудиментарные якорные фибриллы
Прочие генерализованные РДЭБ	Под плотной пластинкой	Сниженное количество или рудиментарный вид якорных фибрилл
РДЭБ — буллезный дерматоз	Под плотной пластинкой	Электроно-плотные звездчатые тельца в базальном слое, сниженное количество якорных фибрилл
Синдром Киндера	Различное; внутри эпидермиса, внутри светлой пластинки или под плотной пластинкой	Удвоение плотной пластинки; присутствие коллоидных телец и меланофагов в верхнем слое дермы

Также существует приобретенная форма БЭ (epidermolysis bullosa acquisita) — редкое аутоиммунное заболевание кожи, характеризующееся образованием пузырей и впервые описанное у человека в 1895 г. Приобретенный буллезный эпидермолиз был отнесен к БЭ, так как клинически он сходен с наследственным ДБЭ [35]. Он вызывается выработкой аутоантител класса IgG к коллагену VII, основному компоненту якорных фибрилл [36]. Приобретенный БЭ был описан у собак в 1998 г. [37], однако, поскольку он может быть идентичен буллезному пемфигоиду по клиническим, гистологическим и иммуногистологическим характеристикам, вероятно, что до 1998 г. его диагностировали неправильно [38]. Приобретенный БЭ входит в группу аутоиммунных субэпителиальных буллезных заболеваний (включая буллезный пемфигоид и пемфигоид слизистых оболочек) и, следовательно, не будет обсуждаться в настоящем обзоре.
Все типы БЭ имеют сходные клинические и патологические характеристики и различаются только тяжестью. Учитывая, что описания основаны на наблюдении симптомов у небольшого числа животных, возможно, что полный диапазон клинических признаков может быть разнообразнее (табл. 3).

Таблица З. Краткие сведения о клинических и патологических характеристиках буллезного эпидермолиза у животных
Клинические и патологические характеристики	Простой БЭ	Соединительный БЭ	Дистрофический БЭ
Появление клинических признаков	В первую неделю	При рождении	В первую неделю
Кожные изменения
Преобладающее распределение	Конечности, точки давления, бесшерстные участки	Генерализованное	Конечности, точки давления, бесшерстные участки
Пузыри,эрозии и корки	Бесшерстные области +++ (КРС), ++ (буйволы, собаки)*	+++ (КРС, лошади, овцы), ++ (собаки, кошки, крысы, мыши)	++ (КРС, овцы, козы, страусы), + (собаки, кошки)
Алопеция	+++ (КРС), ++ (буйволы, собаки)	+++ (КРС, лошади, овцы), ++ (собаки, кошки, крысы, мыши)	++ (КРС, овцы, козы, страусы), + (собаки, кошки)
Атрофические рубцы	-	-	++ (козы)
Милия	-	-	+ (собаки, кошки)
Деформация ушных раковин	-	-	++(КРС)
Изменения копыт и когтей
Покраснение венчика	+++ (КРС), ++ (буйволы, собаки)	+++ (КРС, лошади, овцы)	++ (КРС, овцы, козы, страусы), + (собаки, кошки)
Деформация	+++ (КРС), ++ (буйволы, собаки)	++ (КРС, лошади, овцы), + (собаки, кошки, крысы, мыши)	++Ч- (КРС, овцы, козы), + (собаки, кошки)
Отпадение копыт/когтей	+++ (КРС), ++ (буйволы, собаки)	+++ (КРС, лошади, овцы)	++ (КРС, овцы, козы, страусы), + (собаки, кошки)
Прочие (не кожные) проявления
Задержка роста	++	+++	++
Поражения в ротовой полости	++ (КРС), ++ (собаки)	+++ (КРС, лошади, овцы), ++ (собаки, кошки, крысы, мыши)	+++ (КРС, овцы, козы), ++ (собаки, кошки)
Язва роговицы	+(КРС)	+ (кошки)	+(овцы,козы)
Изменения при вскрытии
Язвы в ротовой полости	+++ (КРС), ++ (собаки)	+++ (КРС, лошади, овцы), ++ (собаки, кошки, крысы, мыши)	+++ (КРС, овцы, козы), ++ (собаки, кошки)
Дефекты зубной эмали	-	Гипоплазия эмали, + (лошади, собаки)	-
Желудочно-кишечные нарушения	-	Язвы рубца, + (КРС); язвы анальной области, + (лошади)	Язвы пищевода, + (овцы, козы, собаки)
Нарушения мочеполового тракта	-	Язвы влагалища, + (лошади)	Язвы влагалища, + (козы)
Смерть	Третья неделя (КРС); 1 год (собаки) и 4 года (буйволы)	ТипХерлитца; 1 неделя; другие типы: 1 год (кошки)	1-3 месяц (КРС, овцы, козы, страусы); 1 год (собаки, кошки)
Шкала: «-» — отсутствует; «+» — присутствует спорадически; «++» — присутствует часто; «+++» — присутствует всегда. * У буйволов и собак, у которых расщепление происходит выше базального слоя без цитолиза, поражения выражены легче, чем у скота, у которого расщепление происходит на уровне базального слоя и сопровождается цитолизом.

Интересно отметить, что хрупкость кожи, которая становится причиной формирования пузырей, характерна для человека, в то время как покровы животных, особенно собак и кошек, менее склонны к поражениям такого типа. Одним из возможных объяснений этого явления может быть то, что шерсть животных препятствует отслойке эпителия, не только действуя как механический барьер, но и прикрепляя эпидермис к дерме в глубоких слоях, на уровне инвагинации волосяных фолликулов. Можно предположить, что у животных тяжесть поражений прямо пропорциональна вероятности травм, связанных с образом жизни каждого вида. У сельскохозяйственных животных поражения тяжелее в связи с содержанием в стаде и в условиях, чаще способствующих травмам. Кроме того, у животных с БЭ часто встречается отслоение копыт. У собак и кошек поражения выражены слабее, чем у сельскохозяйственных животных, и наиболее заметны на бесшерстных участках, например морде и подушечках лап. У травоядных поражения ротовой полости обширнее, чем у других видов, возможно, из-за потребления корма с высоким содержанием клетчатки, за исключением буйволов с ПБЭ. У людей большинство случаев БЭ оканчивается смертью в младенческом возрасте. Подобным образом и животные подвергаются эутаназии или погибают в первые месяцы жизни. Описанные случаи выживания животных с БЭ в течение нескольких месяцев или лет редки.

Простой буллезный эпидермолиз
Простой буллезный эпидермолиз (ЕВ simplex) характеризуется надбазальным расщеплением без цитолиза базальных клеток, как у собак [28] и буйволов [39], или с отделением и цитолизом базальных клеток (цитолитический), как у крупного рогатого скота [23, 40,41].

Клинические признаки появляются сразу после рождения, поверхностные слои эпидермиса начинают отделяться при давлении. При соединительной и дистрофической форме симптомы обычно менее тяжелые (рис. 4).

Рис. 4. Буйвол с простым буллезным эпидермолизом. (а) Многочисленные зоны хронического поражения с алопецией, эрозиями, струпом и рубцами на коже. Обратите внимание, что буйвол взрослый, почти 4-летний. (Ь) Кожа с недавно отслоившимся эпидермисом в результате случайного трения, (с) Нижняя поверхность пальцев грудной конечности; на рудиментарном пальце копыто отсутствует, а на остальных — деформировано.

У людей часто наблюдается дистрофия или отсутствие ногтей [42], что соответствует деформации и отслоению копыт у буйволов (рис. 4с) [39] и крупного рогатого скота [23, 40, 41, 43-45] и дистрофии или атрофии когтей у собак [28]. У крупного рогатого скота с цитолитическим отслоением базального слоя [23, 40, 41] и у собак с нецитолитическим надбазальным отслоением [28] образуются множественные язвы на деснах, твердом и мягком нёбе, слизистой оболочке губ, щек и спинке языка. В противоположность этому у буйволов с нецитолитическим надбазальным расщеплением отсутствуют поражения ротовой полости [39]. В общем, крупный рогатый скот с ПБЭ и расщеплением на уровне базального слоя умирает в возрасте 1-4 недель [23, 40, 41], в то время как у собак [28] и буйволов [39] с надбазальным расщеплением описаны случаи смерти в возрасте 1 и 4 лет соответственно.

Гистологические изменения кожи и слизистой оболочки  ротовой  полости  сходны,  однако могут варьировать по выраженности в зависимости от длительности клинических проявлений, распределения поражений и наличия вторичных осложнений, например бактериальной инфекции. Сначала появляется субэпидермальное расщепление с минимальным нейтрофильным воспалением.

На более поздней стадии поражения кожи образуются обширные области неизмененного эпидермиса, полностью отделенного от дермы, с формированием крупных расщелин, содержащих эозинофильную жидкость, вышедшие из сосудов эритроциты и отдельные нейтрофилы [23, 41]. Окрашивание гистологических срезов кожи телят перйодной кислотой — реактивом Шиффа (PAS) показывает формирование расщелин, затрагивающих эпидермис, при этом базальная мембрана соединена с дном расщелины [41]. При простом БЭ с надбазальным расщеплением видно нарушение межклеточных соединений и акантолиз (рис. За) [28, 39, 43]. У крупного рогатого скота описано отслоение эпителия роговицы с минимальным воспалением [23].

У людей [46, 47] и крупного рогатого скота [23] простой БЭ обычно вызывается мутациями в генах, кодирующих кератины 5 и 14 (KRT5 и KRT14), и наследуется по аутосомно-доминантному типу. У крупного рогатого скота надбазальные расщелины образуются в результате лизиса кератиноцитов базального слоя и образования скоплений промежуточных филаментов [23, 41]. Образование скоплений промежуточных филаментов описано при форме простого БЭ Доулинга-Меары у людей [47, 48]. У крупного рогатого скота обнаружена миссенс-мутация в гене KRT5 в результате замены одной пары оснований (G на А в положении 4164 геномной последовательности). Это приводит к изменению кодона с GAG (глутаминовая кислота, Е, кислая группа) на AAG (лизин, К, основная группа) в положении 478. Возможно, что такая замена аминокислоты (кислой на основную) изменяет формирование гетеродимеров кератина и промежуточных филаментов, приводя к хрупкости кератиноцитов и отделению эпидермиса. У крупного рогатого скота с простым БЭ был идентифицирован только один мутантный аллель, присутствующий примерно в 20 % образцов крови и спермы быков. Это дает основания предполагать мозаичное распределение в этих тканях и доминантный тип наследования; однако у быка-производителя не было признаков болезни [23]. В некоторых случаях простого БЭ у людей наблюдается ревертантная мозаичность, при которой вторая мутация ослабляет или устраняет вредоносный эффект исходной мутации в определенных участках кожи [49]. Ревертантная мозаичность также показана у людей с мутациями в генах COL17A1 и LAMB3 при соединительном БЭ [50], при дегенеративном БЭ [51, 52] и при синдроме Киндлера [53, 54].

У людей рецессивно наследуемый простой БЭ вызывается мутацией в генах плектина [55, 56], десмоплакина [57] и плакофилина-1 (РКР1) [46, 58]. У собак породы чесапик-бей-ретривер описан аутосомно-рецессивный акантолитический дерматоз, связанный с недостаточностью плакофиллина-1 [28]. Электронная микроскопия показала сниженное количество частично сформированных десмосом с отслоившимися и образующими скопления промежуточными филаментами кератина. Иммунологическое окрашивание десмосомальных молекул адгезии показало полное отсутствие плакофиллина-1 и аномальное распределение десмоплакина и кератинов 10 и 14. Анализ нуклеотидной последовательности выявил замену G на С в донорном участке сплайсинга IVS1 в пределах первого интрона РКР1, приводящую к образованию преждевременного стоп-кодона. Как следствие, мутантный белок получается укороченным и состоит из 75 вместо 749 аминокислот [28]. Эти изменения сходны с наблюдаемыми при простом БЭ надбазальным расщеплением, связанным с недостаточностью плакофилина-1 и известным как синдром эктодермальной дисплазии/хрупкости кожи у людей [46, 58].

Рис. 5. Теленок (2-месячный) с соединительным буллезным эпидермолизом. (а) Присутствуют обширные зоны эрозий и струпа на коже, особенно на участках, подвергающихся трению, главным образом на конечностях. Обратите внимание на отпадение всех копыт. (Ь) Боковые поверхности пальцев грудной конечности с отслоением кожи и отпадением копыт, (с) Слизистая оболочка рубца с сильно выраженными язвами, особенно в складках рубца.

У буйволов существует наследственное механо-буллезное заболевание, называемое наследственным надбазальным механо-буллезным аканто-литическим дерматозом, которое не относится к БЭ, так как уровень расщепления находится выше базального слоя и отсутствуют поражения ротовой полости [39]. Однако в соответствии с принятой в настоящее время классификацией БЭ у людей (табл. 2) заболевание буйволов можно определить как простой БЭ с надбазальным расщеплением. Недостаточностью плакофиллина-1 это заболевание сходно с простым БЭ, при котором поражения ротовой полости также минимальны или отсутствуют [6]. Простой буллезный эпидермолиз у буйволов наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, характеризуется надбазальным расщеплением (между базальным и шиповатым слоями) с нарушением прикрепления десмосом (рис. За) [39]. Дальнейшие исследования дают основания полагать, что заболевание буйволов, вероятно, развивается из-за нарушения стабильности, структуры или функции кадгеринов десмосом, а не изменений белков пластинок десмосом [59].

Соединительный буллезный эпидермолиз
При соединительном БЭ клинические признаки обусловлены дефектами и изменениями в гемидесмосомах, плазматической мембране, подбазальном плотном диске и якорных фибриллах. У крупного рогатого скота (рис. 5) [60], лошадей [18] и овец [26] с соединительным БЭ типа Херлитца поражения кожи тяжелее, чем при других типах БЭ, поражения расположены по всему телу, все копыта поражаются одновременно (рис. 5а, 5b), большинство животных умирает в первую неделю жизни. Такая же картина наблюдается у собак [61, 62], кошек (рис. 6) [63], крыс [64] и мышей [65] с соединительным БЭ, хотя поражения несколько менее тяжелые. У всех видов животных с соединительным БЭ образуются множественные язвы в ротовой полости (рис. 6а) [18, 26, 60, 63, 66].

Рис. 6. Кошка с соединительным буллезным эпидермолизом. (а) Поражения ротовой полости в возрасте 6 месяцев. (b) Поверхностная язва на передней поверхности левой ушной раковины при первом осмотре.

У людей при соединительном БЭ часто наблюдается гипоплазия зубной эмали [67]; у животных это явление наблюдалось лишь спорадически: у лошадей [18, 19] и собак [22]. Спорадически встречаются язвы в других местах, например анусе, влагалище [14] и рубце (рис. 5с). Результаты гистологического исследования кожи (рис. 2b) и слизистой оболочки ротовой полости сход ны с наблюдаемыми при простом БЭ с расщеплением на уровне базального слоя. У крупного рогатого скота отмечаются зоны полной потери эпителия ротовой полости и языка, что приводит к некрозу, обширному изъязвлению, инфильтрации нейтрофилами и кровоизлияниям [60]. Сходные изменения наблюдаются в слизистой оболочке влагалища и анальной области у лошадей [14].

Соединительный буллезный эпидермолиз у людей наследуется по аутосомно-доминантному [68] и рецессивному типам [2, 6, 46]. У животных соединительный БЭ наследуется по аутосомно-рецессивному типу[1, 11, 12, 14, 18, 19,21,22,24,26,64-66,69,70]. Болезнь характеризуется образованием пузырей в светлой пластинке (рис. 3b) И дефектами белков комплекса якорных филаментов гемидесмосом. Гемидесмосомы — основные структуры, участвующие в адгезии в области ЗБМ. Аномалии комплекса якорных филаментов гемидесмосом могут стать причиной крайней хрупкости соединений между дермой и эпидермисом [4, 15]. Аномалии этого комплекса у крупного рогатого скота [60], лошадей [14, 70] и крыс [64] включают в себя уменьшение количества якорных филаментов, мелкие гемидесмосомы без четкой границы (рис. Зс) И утонченный или отсутствующий плотный диск под базальным слоем. В противоположность этому у собак с соединительным БЭ, характеризующимся сильной хрупкостью кожи и слизистых оболочек в результате мутации в гене LAMA3, отсутствуют изменения гемидесмосом [22]. Большинство мутаций, вызывающих соединительный БЭ у людей, локализуется в одном из трех генов, кодирующих гетеротримерные цепи ламинина-332 — аЗ, рз или у2, a именно в генах LAMA3, LAMB3 и LAMC2 соответственно [2]. Результатом этих мутаций является отсутствие экспрессии соответствующей белковой цепи. Гетеродимер ламинина-332 формирует якорные филаменты, посредством которых а6Ь4-интегрин гемидесмосом соединяется с коллагеном VII якорных фибрилл [8].

Рис. 7. Щечный карман

У бельгийских лошадей нонсенс-мутация в гене LAMC2, обозначаемая 1368insC, вызывает сдвиг открытой рамки считывания информационной РНК у2, приводя к образованию преждевременного терминирующего кодона (TGA) [18, 19]. Этаже мутация связана с соединительным БЭ у бретонских и комтойских лошадей [21]. У американских верховых лошадей с соединительным БЭ выявлены мутации в гене LAMA3 в результате делеции 6589 п.о. в области, содержащей экзоны 24-27 [24]. Делеция 2 п.о. в экзоне 18 LAMC2 (c.2746delCA), приводящая к сдвигу рамки считывания с появлением преждевременного стоп-кодона и альтернативного сплайсинга в экзоне 18, ответственна за соединительный БЭ типа Херлитца у черноголовых мясошерстных овец [26]. У немецких короткошерстных пойнтеров мутация представляет собой вставку 227 нуклеотидов вне рамки в положении 4818 на границе между экзонами 35 и 36 гена LAMA3, что приводит к появлению аномального транскрипта иРНК. Вставка 227 п.о. приводит к появлению нонсенс (ТАА) кодона на расстоянии 33 п.о. от места вставки [22]. У животных мутации в одном из трех генов, кодирующих ламинин-332 [18, 19, 21, 22. 24, 26], генетически сходны с мутациями, вызывающими соединительный БЭ типа Херлитца у людей [71, 72].

У людей соединительный БЭ с менее тяжелыми клиническими признаками, не относящийся к типу Херлитца, вызывается мутациями в генах COL17A1 (кодирующем коллаген XVII типа), ITGA6 и ITGB4 (кодирующих а6Ь4-интегрин). В этих случаях гемидесмосомы нормальные либо уменьшены в количестве или размере [6, 73]. У собак наблюдались клинические и ультраструктурные особенности, сходные с таковыми при БЭ, не относящемся к типу Херлитца, у людей [74, 79].

Дистрофический буллезный эпидермолиз
При дистрофическом БЭ поражения кожи и слизистых оболочек могут заживать с формированием рубца, что описаноу коз [80] и человека [81]. Рубец формируется в связи с тем, что пузыри под плотной пластинкой вызывают мезенхимную реакцию заживления в дерме [81, 82]. Как и у людей [67, 83], у коз с дистрофическим БЭ заживление [80] приводит к изменениям некоторых анатомических структур слизистой оболочки ротовой полости, в том числе нёбных складок и сосочков языка, которые могут укоротиться или исчезнуть, оставляя после заживления плоскую поверхность (рис. 7а). Это явление не наблюдается у жвачных с дистрофическим [23, 40, 41, 43, 44] или соединительным БЭ (рис. 7Ь) [60]. Описаны язвы в пищеводе [80, 84, 85], на вульве [80] и роговице [80, 84]. Гистологические изменения кожи и слизистой оболочки ротовой полости сходны с наблюдаемыми при простом и соединительном БЭ; однако окрашивание гистологических срезов кожи перйодной кислотой — реактивом Шиффа (PAS) показывает, что базальная мембрана соединена с «крышей» расщелины [80, 85].

Дистрофический БЭ имеет доминантную и рецессивную формы и вызывается мутациями в гене COL7A1, кодирующем коллаген VII типа, основной компонент якорных фибрилл дермо-эпидермального соединения [81, 86, 87]. На ультраструктурном уровне образование пузырей происходит в зоне ниже плотной пластинки (Sublamina densa) (рис. 3d). У людей [81, 86], кошек [88, 89], собак [90, 91], овец [84], крупного рогатого скота [13, 92] и коз [80] с рецессивным дистрофическим БЭ якорные фибриллы редкие и рудиментарные.

Дистрофический БЭ со сходными ультраструктурными изменениями описан также у страусов, хотя тип наследования не установлен [93]. Такие изменения в якорных фибриллах снижают их адгезию к коллагеновым волокнам дермы, из-за чего соединение между дермой и эпидермисом теряет прочность и легко разделяется [94]. При доминантной форме дистрофического БЭ, описанной у людей, но не у животных, якорные фибриллы нормальные, но их количество снижено [95]. Прочие структуры ЗБМ, такие как кератиноциты базального слоя, светлая пластинка, плотная пластинка и гемидесмосомы, при дистрофическом БЭ выглядят нормальными. У человека описано более 300 мутаций и выявлена прочная связь между дистрофическим БЭ и заменой глицина на другие аминокислоты в одном из аллелей гена, кодирующего коллагеновый домен коллагена VII типа. Вероятно, что замена глицина оказывает доминирующий отрицательный эффект на формирование коллагена VII типа [95-97]. У золотистых ретриверов с рецессивной формой дистрофического БЭ была также обнаружена миссенс-мутация в гене COL7A1 (замена 5716G на А) с заменой глицина на серии. Эта мутация приводит к секреции аномального коллагена VII типа и сборке измененных якорных фибрилл, примыкающих к плотной пластинке [20, 25, 91]. У скота красной высокогорной породы секвенирование ДНК показало нонсенс-мутацию в генеС01-7А1 (С.4756С.Т), приводящую к образованию стоп-кодона у аминокислотного остатка 1586 в последовательности белка COL7A1, что, вероятно, препятствует формированию якорных фибрилл у гомозиготных животных [27].

Заключение
Знания о БЭ у животных усовершенствовались в последние годы; однако для выявления дополнительных генных мутаций, ответственных за разные клинические и патологические особенности заболевания, необходимы более обширные молекулярные исследования. У животных описано три основных типа БЭ; подтипы по-прежнему определены недостаточно четко. У животных тяжесть поражения ротовой полости, кожи и копыт может быть связана с типом БЭ и с образом жизни каждого вида. В настоящее время специфического лечения БЭ не существует. Клиническое лечение главным образом поддерживающее и направлено на защиту кожи от трения, профилактику инфекций и потери жидкости, обезболивание и оптимальное питание. Прогресс в понимании молекулярных основ рецессивного дистрофического БЭ сможет дать основы для разработки новых генетических и клеточных методов лечения, направленных на восстановление дефектных якорных фибрилл. Использование животных в качестве модели для изучения БЭ у людей может послужить основой для разработки методов генной терапии в качестве возможного окончательного лечения этого тяжелого заболевания.

Благодарности
Мы хотели бы поблагодарить Северо Салис де Барро-са и Кристину Гевьер из Федерального университета Пелотаса, Бразилия, и Зейнаб Альхайдари из ветеринарной клиники Roquefort les Pins, Франция, за предоставленные фотографии.

Литература
1.    Bruckner-Tuderman L, McGrath JA, Robinson EC et al. Animal models of epidermolysis bullosa: update 2010 //J Invest Dermatol 2010; 130: 1485-1488.
2.    SawamuraD, NakanoH, MatsuzakiY. Overview of epidermolysis bullosa //J Dermatol 2010; 37: 214-219.
3.    Solovan C, Ciolan M, Olariu L. The biomolecular and ultrastruc-tural basis of epidermolysis bullosa //Acta Dermatovenerol Alp Pan-nonicaAdriat2005; 14:127-135.
4.    Masunaga T, Epidermal basement membrane: its molecular organization and blistering disorders // Connect Tissue Res 2006; 47: 55-66.
5.    Castiglia D, Zambruno G. Molecular testing in epidermolysis bullosa // Dermatol Clin 2010; 28: 223-229.
6.    Fine JD, Eady RAJ, Bauer EA et al. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB // J Am Acad Dermatol 2008; 58: 931-950.
7.    Bruckner-Tuderman L, Has С Disorders of the cutaneous basement membrane zone — the paradigm of epidermolysis bullosa // Matrix Biol 2014; 33: 29-34.
8.    McMillan JR, Akiyama M, Shimizu H. Epidermal basement membrane zone components: ultrastructural distribution and molecular interactions//J Dermatol Sci 2003; 31:169-177.
9.    Alley MR, O'Hara PJ, Middelberg A. An epidermolysis bullosa of sheep // N Z Vet J 1974; 22: 55-59.
10.    McTaggart HS, Ritchie JS, Copland AN. Red foot disease of lambs //Vet Rec 1974; 94: 153-159.
11.    Frame SR, Harrington DD, Fessler J et al. Hereditary junctional mechanobullous disease in a foal // J Am Vet Med Assoc 1988; 193: 1420-1424.
12.    KohnCW, Johnson GC, Garry Fetal. Mechanobullous disease in two Belgian foals // Equine Vet J 1989; 21: 297-301.
13.    Thompson KG, Crandell RA, Rugeley WW etal. A Mechanobullous disease with sub-basilar separation in Brangus calves // Vet Pathol 1985; 22: 283-285.
14.    Lieto LD, Swerczek TW, Cothran EG. Equine epitheliogenesis imperfecta in two American Saddlebred foals is a lamina lucida defect //Vet Pathol 2002; 39: 576-580.
15.    Featherson С Epidermolysis bullosa: from fundamental molecular biology to clinical therapies // J Invest Dermatol 2007; 127: 256-259.
16.    SpiritoF, CaptA, Ortonne JPetal. Genetic bases of canine junctional epidermolysis bullosa // J Invest Dermatol 1999; 113:1139 (abstract).
17.    GacheY, BaldechiC, PalazziXetal. Characterization of a spontaneous animal model of recessive dystrophic epidermolysis bullosa: implications for somatic gene therapy//J Invest Dermatol 2000; 115: 532 (abstract).
18.    Spirito F, Charlesworth A, Under К et al. Animal models for skin blistering conditions: absence of laminin 5 causes hereditary junctional mechanobullous disease in the Belgian Horse //J Invest Dermatol 2002; 119: 684-691.
19.    Baird JD, Millon LV, DileanisS etal. Junctional epidermolysis bullosa in Belgian draft horses. In: Proceedings of the 49th Annual Convention of the American Association of Equine Practitioners, New Orleans, LA, USA, 2003; 122-126.
20.    Baldeschi C, GacheY, RattenhollAetal. Genetic correction of canine dystrophic epidermolysis bullosa mediated by retroviral vectors // Hum Mol Genet 2003; 12:1897-1905.
21.    Milenkovic D, Chaffaux S, Taourit S et al. A mutation in the LAMC2 gene causes the Herlitz junctional epidermolysis bullosa (H-JEB) in two French draft horse breeds // Genet Sel Evol 2003; 35: 249-256.
22.    Capt A, Spirito F, Guaguere E et al. Inherited junctional epidermolysis bullosa in the German pointer: establishment of a large animal model //J Invest Dermatol 2005; 124: 530-535.
23.    Ford CA, Stanfield AM, Spelman RJ et al. A mutation in bovine keratin 5 causing epidermolysis bullosa simplex, transmitted by a mosaic sire // J Invest Dermatol 2005; 124: 1170-1176.
24.    Graves KT, Henney PJ, Ennis RB. Partial deletion of the LAMA3 gene is responsible for hereditary junctional epidermolysis bullosa in the American Saddlebred horse // Anim Genet 2009; 40: 35-41.
25.    GacheY, Pin D, Gagnoux-Palacios Letal. Correction of dog dystrophic epidermolysis bullosa by transplantation of genetically modified epidermal autografts // J Invest Dermatol 2011; 131: 2069-2078.
26.    MomkeS, Kerkmann A, WohlkeAetal. Aframeshift mutation within LAMC2 is responsible for Herlitz type junctional epidermolysis bullosa (HJEB) in black headed mutton sheep // PLoS ONE 2011; 6: e18943.
27.    MenoudA,WelleM,TetensJetal.ACOL7A1 mutation causes dystrophic epidermolysis bullosa in Rotes Hohenvieh cattle // PLoS ONE 2012;7:e38823.
28.    OlivryT, Under KE, Wang Petal. Deficient plakophilin-1 expression due to a mutation in PKP1 causes ectodermal dysplasia-skin fragility syndrome in Chesapeake Bay retriever dogs // PLoS ONE 2012; 7: e32072.
29.    Grando SA, Grando AA, Glukhenky ТВ et al. History and clinical significance of mechanical symptoms in blistering dermatoses: a reappraisal //J Am Acad Dermatol 2003; 48: 86-92.
30.    Eady RAJ, Dopping-Hepenstal PJC. Transmission electron
microscopy for the diagnosis of epidermolysis bullosa // Derma
tol Clin 2010; 28: 211-222.
31.    Pohla-Gubo G, Cepeda-Valdes R, Hintner H. Immunofluorescence mapping for the diagnosis of epidermolysis bullosa // Dermatol Clin 2010;28:201-210.
32.    Yiasemides E, Walton J, Marr P et al. A comparative study between transmission electron microscopy and immunofluorescence mapping in the diagnosis of epidermolysis bullosa//Am J Dermatopathol 2006; 28: 387-394.
33.    Natsuga K, ShinkumaS, NishieWetal. Animal models of epidermolysis bullosa// Dermatol Clin 2010; 28:137-142.
34.    Titeux M, Pendaries V, Hovnanian A. Gene therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa // Dermatol Clin 2010; 28: 361-366.
35.    Hallel-Halevy D, Nadelman C, ChenM et al. Epidermolysis bullosa acquisita: update and review//Clin Dermatol 2001; 19: 712-718.
36.    Woodley DT, Chang C, Saadat P et al. Evidence that antitype VII collagen antibodies are pathogenic and responsible for the clinical, histological, and immunological features of epidermolysis bullosa acquisita // J Invest Dermatol 2005; 124: 958-964.
37.    Olivry T, Fine JD, Dunston SM et al. Canine epidermolysis bullosa acquisita: circulating autoantibodies target the aminotermi-nal non-collagenous (NC1) domain of collagen VII in anchoring fibrils//Vet Dermatol 1998; 9:19-31.
38.    Hill PB, Boyer P, Lau P et al. Epidermolysis bullosa acquisita in a great Dane // J Small Anim Pract 2008; 49: 89-94.
39.    Riet-Correa F, Barros SS, Dame MC et al. Hereditary suprabasi-lar acantholytic mechanobullous dermatosis in buffaloes (Bubalus bubalis) // Vet Pathol 1994; 31: 450-454.
40.    Bassett H. A congenital bovine epidermolysis resembling epidermolysis bullosa simplex of man//Vet Rec 1987; 121: 8-11.
41.    Foster AP, Skuse AM, Higgins RJ et al. Epidermolysis bullosa in calves in the United Kingdom //J Comp Pathol 2010; 142: 336-340.
42.    Tosti A, Farias DC, Murrell DF et al. Nail involvement in epidermolysis bullosa // Dermatol Clin 2010; 28:153-157.
43.    Jolly RD, Alley MR, O'Hara PJ et al. Familial acantholysis of Angus calves//Vet Pathol 1973; 10:473-483.
44.    Agerholm JS. Congenital generalized epidermolysis bullosa in a calf // Zentralbl Veterinarmed A1994; 41:139-142.
Stacker H, Lott G, Straumann U et al. Epidermolysis bullosa bei einem Kalb//Tierarztl Prax 1995; 23:123-126.
46.    Sianez-Gonzales C, Pezoa-Jares R, Salas-Alanis JO Congenital epidermolysis bullosa: a review// Acta Dermosifiliogr 2009; 100: 842-856.
47.    Sprecher E. Epidermolysis bullosa simplex // Dermatol Clin 2010; 28: 23-32.
48.    Jerabkova B, Marek J, Buckova H et al. Keratin mutations in patients with epidermolysis bullosa simplex: correlations between phenotype severity and disturbance of intermediate filament molecular structure//Br J Dermatol 2010; 162: 1004-1013.
49.    Smith FJD, MorleySM, McLean WHI. Novel mechanism of rever-tant mosaicism in Dowling-Meara epidermolysis bullosa simplex //J Invest Dermatol 2004; 122: 73-77.
50.    Pasmooij AM, Jonkman MF, Uitto J. Revertant mosaicism in heritable skin diseases — mechanisms of natural gene therapy// Dis-cov Med 2012; 14: 167-179.
51.    Almaani N, Nagy N, Liu L et al. Revertant mosaicism in recessive dystrophic epidermolysis bullosa//J Invest Dermatol 2010; 130: 1937-1940.
52.    Pasmooij AM, Garcia M, Escamez MJ et al. Revertant mosaicism due to a second-site mutation in COL7A1 in a patient with recessive dystrophic epidermolysis bullosa//J Invest Dermatol 2010; 130: 2407-2411.
53.    Kiritsi D, HeY, Pasmooij AM etal. Revertant mosaicism in a human skin fragility disorder results from slipped mispairing and mitotic recombination//J Clin Invest 2012; 122: 1742-1746.
54.    Lai-Cheong JE, Moss C, Parsons M et al. Revertant mosaicism in Kindler syndrome//J Invest Dermatol 2012; 132: 730-732.
55.    Koss-Harnes D, Hoyheim B, Anton-Lamprecht I et al. A site-specific plectin mutation causes dominant epidermolysis bullosa simplex Ogna: two identical de novo mutations//J Invest Dermatol 2002; 118:87-93.
56.    Natsuga K, NishieW, Akiyama M etal. Plectin expression patterns determine two distinct subtypes of epidermolysis bullosa simplex// Hum Mutat 2010; 31: 308-316.
57.    Jonkman MF, Pasmooij AMG, PasmansSGMAetal. Lossofdesmo-plakin tail causes lethal acantholytic epidermolysis bullosa//Am J Hum Genet 2005; 77: 653-660.
58.    Sprecher E, Molho-Pessach V, IngberAetal. Homozygous splice site mutations in PKP1 result in loss of epidermal plakophilin 1 expression and underlie ectodermal dysplasia/skin fragility syndrome in two consanguineous families // J Invest Dermatol 2004; 122: 647-651.
59.    Fernandes CG. Contribuicao estudo da patogenia de uma geno-dermatose em bufalos Murrah [Contribution to the study of the pathogenesis of a mechanobullous genodermatosis in Murrah water buffalo]. PhD thesis. Botucatu, Brazil: Faculty of Medicine, Sao Paulo State University, 2001; 215.
60.    Medeiros GX, Riet-Correa F, Armien AG et al. Junctional epidermolysis bullosa in a calf // J Vet Diagn Invest 2012; 24: 231-234.
61.    Cerquetella M, Spaterna A, Beribe F et al. Epidermolysis bullosa in the dog: four cases // Vet Res Commun 2005; 29: 289-291.
62.    Dunstan RW, Sills RC, Wilkinson JE et al. A disease resembling junctional epidermolysis bullosa in a toy poodle // Am J Dermatopathol 1988; 10:442-447.
63.    Alhaidari Z, Olivry T, Spadafora A et al. Junctional epidermolysis bullosa in two domestic shorthair kittens // Vet Dermatol 2005; 16:69-73.
64.    Brenneman KA, OlivryT, Dorman DC. Rudimentary hemidesmo-some formation in congenital generalized junctional epidermolysis bullosa in the Sprague-Dawley rat//Vet Pathol 2000; 37:336-339.
65.    Kuster JE, Guarnieri MH, Ault JG et al. IAP insertion in the murine LamB3 gene results in junctional epidermolysis bullosa // Mamm Genome 1997; 8: 673-681.
66.    Ostmeier M, Kerkmann A, Frase R et al. Inherited junctional epidermolysis bullosa (Herlitz type) in German black-headed mutton sheep//J Comp Pathol 2012; 146: 338-347.
67.    Wright JT. Oral manifestations in the epidermolysis bullosa spectrum // Dermatol Clin 2010; 28:159-164.
68.    Almaani N, Liu L, Dopping-Hepenstal PJC et al. Autosomal dominant junctional epidermolysis bullosa// Br J Dermatol 2009; 160: 1094-1097.
69.    Georgescu S, Manea M, Dinischiotu A et al. A method for junctional epidermolysis bullosa diagnostication in draft horses // Biotech-nolAnim Husbandry 2008; 24:127-132,
70.    Johnson GC, Kohn CW, Johnson CWetal. Ultrastructure of junctional epidermolysis bullosa in Belgian foals // J Comp Pathol 1988; 99: 329-336.
71.    Aberdam D, Galliano MF, Vailly J etal. Herlitz's junctional epidermolysis bullosa is linked to mutations in the gene (LAMC2) for the c2 subunit of nicein/kalinin (LAMININ 5) // Nat Genet 1994; 6: 299-304.
72.    Hauschild R, Wollina U, Bruckner-Tuderman L. Junctional epidermolysis bullosa gravis (Herlitz): diagnostic and genetic aspects //J Eur Acad Dermatol Venereol 2001; 15: 73-76.
73.    Jonkman MF. Hereditary skin diseases of hemidesmosomes // J Dermatol Sci 1999; 20:103-121.
74.    Nagata M, Iwasaki T, Masuda H et al. Non-lethal junctional epidermolysis bullosa in a dog // Br J Dermatol 1997; 137: 445-449.
75.    Guaguere E, OlivryT, Poujade-DelverdierAetal. Junctional epidermolysis bullosa associated with absent expression of collagen XVII (BPAG2, BP180) in German shorthaired pointers: a report of 2 cases // Pratique Medicale & Chirurgicale de Г Animal de Cam-pagnie 1997; 32: 471-480.
76.    OlivryT, Poujade-Delverdier AS, Dunston SM etal. Absent expression of collagen XVII (BPAG2, BP180) in canine familial localized junctional epidermolysis bullosa //Vet Dermatol 1997; 8: 203-212.
77.    Guaguere E, Capt A, Spirito F et al. L'epidermolyse bulleuse jonc-tionelle du Braque Allemand: un modele canin spontane de l'epidermolyse bulleuse jonctionelle de I'homme. (Junctional epidermolysis bullosa in the German shorthaired pointer: a spontaneous model for junctional epidermolysis bullosa in man) // Bull Acad Vet Fr 2003; 157:47-52.
78.    Sakurai K, Sekiguchi M, MomoiYetal. Nonlethal junctional epidermolysis bullosa in a dog //Vet Dermatol 2004; 15(Suppl 1): 51 (abstract).
79.    Spirito F, Capt A, Del Rio M et al. Sustained phenotypic reversion of junctional epidermolysis bullosa dog keratinocytes: establishment of an immunocompetent animal model for cutaneous gene therapy // Biochem Biophys Res Commun 2006; 339: 769-778.
Medeiros GX, Riet-Correa F, Barros SS et al. Dystrophic epidermolysis bullosa in goats //J Comp Pathol 2013; 148:354-360.
81.    Bruckner-Tuderman L. Hereditary skin diseases of anchoring fibrils // J Dermatol Sci 1999; 20:122-133.
82.    Varki R, Sadowski S, Uitto J et al. Epidermolysis bullosa. II. Type VII collagen mutations and phenotype-genotype correlations in the dystrophic subtypes // J Med Genet 2007; 44: 181 -192.
83.    Azrak B, Kaevel K, Hofmann L et al. Dystrophic epidermolysis bullosa: oral findings and problems // Spec Care Dentist 2006; 26:111-115.
84.    Bruckner-Tuderman L, Guscetti F, Ehrensperger F. Animal model for dermolytic mechanobullous disease: sheep with recessive dystrophic epidermolysis bullosa lack collagen VII // J Invest Dermatol 1991; 96:452-458.
85.    Perez V, Benavides J, Delgado L et al. Dystrophic epidermolysis bullosa in Assaf lambs //J Comp Pathol 2011; 145: 226-230.
86.    Dunnill MG, Richards AJ, Milana G et al. Genetic linkage to the type VII collagen gene (COL7A1) in 26 families with generalized recessive dystrophic epidermolysis bullosa and anchoring fibril abnormalities//J Med Genet 1994; 31: 745-748.
87.    Jarvikallio A, Pulkkinen L, Uitto J. Molecular basis of dystrophic epidermolysis bullosa: mutations in the type VII collagen gene (COL7A1) // Hum Mutat 1997; 10: 338-347.
88.    White SD, Dunstan RW, Olivry T et al. Dystrophic (dermolytic) epidermolysis bullosa in a cat//Vet Dermatol 1993; 4: 91-95.
89.    OlivryT, Dunston SM, Marinkovich MP. Reduced anchoring fibril formation and collagen VII immunoreactivity in feline dystrophic epidermolysis bullosa//Vet Pathol 1999; 36: 616-618.
90.    Nagata M,ShimizuH,MasunagaT etal. Dystrophic form of inherited epidermolysis bullosa in a dog (Akita Inu) // Br J Dermatol 1995; 133:1000-1003.
91.    Palazzi X, Marchal T, Chabanne L et al. Inherited dystrophic epidermolysis bullosa in inbred dogs: a spontaneous animal model for somatic gene therapy // J Invest Dermatol 2000; 115: 135-137.
92.    Deprez P, MaenhoutT, DecockH etal. Epidermolysis-bullosa in a calf —a case-report//VlaamsDiergenTijds 1993; 62:155-159.
93.    Perelman B, Cognano E, Katchko L et al. An unusual mechanobullous skin disorder in ostriches (Struthio camelus) // J Avian Med Surg 1995; 9: 122-126.
94.    Bruckner-Tuderman L. Dystrophic epidermolysis bullosa: pathogenesis and clinical features // Dermatol Clin 2010; 28:107-114.
95.    Jonkman MF, Moreno G, Rouan F et al. Dominant dystrophic epidermolysis bullosa (Pasini) caused by a novel glycine substitution mutation in the type VII collagen gene (COL7A1) // J Invest Dermatol 1999;112:815-817.
96.    Mallipeddi R, Bleck O, Mellerio JE et al. Dilemmas in distinguishing between dominant and recessive forms of dystrophic epidermolysis bullosa//Br J Dermatol 2003; 149:810-818.
97.    Dang N, Murrel DF. Mutation analysis and characterization of COL7A1 mutations in dystrophic epidermolysis bullosa// Exp Dermatol 2008; 17:553-568.

Gildenor X. Medeiros and Franklin Riet-Correa
Федеральный университет Campina Grande, Patos, Paraiba, СЕР 58708-110, Бразилия